Osmanlıların Akdeniz'de kuvvetlenmeleri ve tüm Ege denizine hakim olmaları Avrupa'yı telaşlandırmıştı. Ayrıca devam eden Avusturya ve Macaristan seferleri büyük bir Haçlı donanması hazırlanmasına neden oldu. Andrea Doria komutasındaki Haçlı donanmasında Venedik ve Cenevizliler'den başka Malta, Portekiz ve İspanya'ya ait gemiler de bulunuyordu.
Haçlı donanması 602, Osmanlı donanması ise sadece 122 parçaydı. Preveze körfezinde 27 Eylül 1538'de yapılan savaşta, Barbaros Hayreddin komutasındaki Osmanlı donanması büyük bir zafer elde etti.
Tarihe Preveze Deniz Zaferi olarak geçen bu savaş sonunda Akdeniz bir Türk Gölü haline geldi.